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    早期臨床研究的开发策略及其在新药研发和申报上的应用——泰格醫藥早期研发部项目副总监刘昕雨

    藥物從實驗室走向臨床試驗再到上市的過程中,通常要經過I-III期臨床試驗的漫漫征途。I期臨床試驗主要考察藥物的安全性、耐受性以及藥代動力學特征並初步探索藥物的療效;II期臨床試驗進一步考察研究藥物療效和安全性;III期臨床試驗則主要確定藥物的風險和獲益比。傳統的I-III期臨床試驗耗時漫長、成本高昂,並且很多時候無法滿足臨床急需用藥的需求。爲了及早滿足患者的醫療需求並且降低新藥的研發成本,如何在新藥臨床研發的早期制定合理的開發策略是研發企業必須要面對的重要課題。


    早前,泰格醫藥助力深圳微芯西达本胺(爱谱沙?)通过一项多中心、单臂、非随机、开放的II期临床试验获得CDE有条件批准上市,其作为我国首个以II期临床试验结果获批上市的药物不仅弥补了我国在复发难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治療領域的空白,同时也开创我国创新药物快速申报的先河。


    近期,泰格醫藥早期研发部项目副总监刘昕雨女士做客泰格醫藥直播间以“早期臨床研究的开发策略以及在新药研发和申报上的应用”为题作专题报告,分享了新药如何在临床研发的早期通过制定合理的开发策略来获得加速审批以及介绍了無縫銜接試驗、新型“篮子试验”和“伞式试验”等旨在提高药物早期临床研发效率的设计思路。




    從奧希替尼談新藥如何在中美兩國獲加速審批


    奧希替尼作爲第三代EGFR-TKI,是FDA有史以來獲批上市速度最快的抗癌藥物。通常,抗癌藥物從開始進入臨床試驗階段直到被FDA批准上市,平均需要花費10年以上的時間,而奧希替尼僅僅用了2年半。


    奧希替尼在FDA的快速獲批,得益于其在I期到II期的無縫銜接試驗設計,大大節省了研發周期,同時一石二鳥地落實了臨床試驗兩個關鍵問題的考察——安全性和有效性。憑借奧希替尼出色的臨床試驗結果加之其合理的適應性設計,FDA授予其多種審評“綠色通道”,最終其以2項關鍵性II期單臂臨床試驗的結果獲得了第一個適應證的上市許可。


    回顧奧西替尼的審批上市之路


    • 2013年11月6日,奧希替尼成爲FDA快速通道開發的項目,用于既往EGFR-TKI治療失敗、疾病發生進展的T790M突變陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者。


    • 2014年4月16日,奥希替尼被FDA认定为突破性疗法,用于既往EGFR-TKI (需获FDA批准)治疗失败疾病发生进展的T790M突变的 NSCLC患者。2014年9月4日,奥希替尼被授予孤儿药资格。


    • 2015年6月,奧希替尼滾動提交2項關鍵性II期單臂臨床試驗的階段性結果,完成NDA申請。


    • 2015年11月13 日在美国FDA获得全球批准上市,截止2016年12 月,奥希替尼已在美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利亚、韩国等40个国家或地区获得上市批准。


    奧希替尼在中國的審批上市之路


    • 2016年6月21日,pre-NDA溝通交流會議上,CDE同意申請人使用已完成的國際多中心臨床試驗數據提交NDA申請。


    • 2016年8月25日,申請人依據國際多中心數據申報進口注冊,獲得按優先審評程序審評。


    • 2017年1月,獲得審批意見通知件(批件號:2017L00209、2017L00210),同意以國際多中心數據支持進口注冊,同意免做進口注冊試驗。


    • 2017年1月9日至15日,臨床研究数据核查。


    • 2017年2月21日,CDE收到CFDI轉來的核查報告。


    • 2017年1月24日,按程序提交進口注冊申請。


    • 2017年3月3日,列入優先審評。


    • 2017年3月8日完成技术审评。奥希替尼从2014年5月递交CTA申请(国际多中心)。2015年7月获得临床试验批准,随后在中国完成了3项临床试验,AURA17(亚太II期)、AURA18(中国I期PK)、以及参加了全球 III期关键性IMCT的“尾巴”阶段—随机的419名患者中,中国为48例。


    • 2016年9月,开始受理NDA申请。到2017年3月批准上市仅用了7个月。从申请CTA之时开始计算,奥希替尼仅用了33个月就走完在中国的申报上市之路;若以其在中国启动临床试验开始计算,则为20个月,可谓 “神速”。


    再看西达本胺,其作为我国首个以II期临床试验结果获批上市的药物,从2009年2月获临床试验批件到2014年12月获批上市,开创了我国创新药物快速申报上市的先河。CDE对西达本胺的审评报告显示:其申报的适应症——外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病,当时国内尚未有批准用于治疗PTCL的药物。西达本胺用于注册的关键II期试验采用单臂、多中心设计,该研究方案系预先与CDE在沟通交流会议中确定,并与国外近几年批准上市用于PTCL的三个药物注册研究设计类似,临床试验结果显示其有效性数据与国外同类产品报道结果相似。由于其为有条件上市,生产企业后续需提供进一步的臨床研究数据,包括长期生存获益的证据以及与标准化疗比较的随机对照研究结果等。



    獲FDA加快審評速度的途徑


    在美國,新藥可通過FDA的優先審評、加速審批、快速通道和突破性療法4條途徑來加快審評速度。


    • 优先审评(Priority Reviews)适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品将优先安排NDA的审评,旨在申请受理后6个月内完成审评;


    • 加速审批(Accelerated Approval)用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且存在合理并能够测量的“替代终点”(Surrogate endpoint)即药物预期的治疗效果的指标,变通审评标准,利用“替代终点”审评;


    • 快速通道(Fast-track)用于治療嚴重或危及生命疾病且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫學需求的藥品,可分階段提交申報資料;


    • 突破性疗法(breakthrough therapy designation)是FDA于2012年7月创立的旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药申报速度的一项政策。作为继快速通道、加速批准、优先审评以后美国FDA又一个新药评审通道,一旦获得“突破性疗法认定”的资格可享受一系列优惠待遇,并对于临床开发早期便呈现显著疗效的治疗药物予以加速评审。此外,FDA并鼓励申请人在不晚于Ⅱ期临床开发阶段就提交突破性疗法认定的申请,借此也可以获得FDA更加密切的指导。


    獲NMPA加快審評速度的路徑


    在中國,參考FDA的突破性療法認證,對于臨床急需藥物(即用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的創新藥)可通過CDE的特殊審批和優先審評審批2種通道來加快審評速度。


    • 特殊审批的范围包括:未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂,新发现的药材及其制剂;未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品;治疗艾滋病、恶性腫瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药;治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。


    • 优先审评审批的范围包括:在明显具有临床价值的前提下,未在中国境内外上市销售的创新药注册申请;转移到中国境内生产的创新药注册申请;使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请;列入国家科技重大专项、国家重点研发计划的新药注册申请;具有明显临床优势且用于防治艾滋病、恶性腫瘤、罕见病、病毒性肝炎等疾病的药物等。


    新藥以II期研究結果申報上市成功的關鍵要素


    結合奧希替尼和西達本胺的案例來看,以II期研究結果申報新藥有條件上市成功的關鍵要素有:


    • 政策法規

      1.通過與CDE的溝通交流,達成共識

      2.有先例可循(國內外)

      3.有條件申報獲批後的承諾(III期隨機對照,PMSS)


    • 未滿足的醫療需求

      1.沒有標准治療(SoC)

      2.危害病患的重大疾病(腫瘤)

      3.罕見病


    • 既快又好地从Phase I到Phase II(无缝衔接)

      1.做好周全的临床开发计划,尽早回答TPP(target product profile)的关键问题

      2.密切觀察I期數據,及時調整戰略

      3.及時與CDE溝通交流


    提高药物早期臨床研究效率的设计思路——無縫銜接試驗、新型“篮子试验”和“伞式试验”


    药物的I-II期临床试验研究效率将对药物整体的研发进度起到举足轻重的作用。泰格醫藥早期研发部具有丰富的無縫銜接試驗(seamless design)、新型“篮子试验”(basket trial)及“伞式试验”(umbrella trial)等相关项目管理经验,助力申办方缩短药物从I期到II期临床试验的间隔时间、节省试验样本量从而加快药物研发进程。


    無縫銜接試驗


    I-IV期药物临床试验中,III期是临床试验中规模最大、花费最多的阶段。但是III期试验阶段的成功,很大程度上取决于I-II期的试验结果。传统的药物早期临床开发阶段往往分为I期和II期,尽管I期临床试验的主要目的是探索药物的MTD(最大耐受剂量),但同时也会累积不少有关药物疗效的信息,而这些信息也应当被II期临床试验所采用。因此I/II期无缝设计(phase I/II seamless design)是一种更为有效的设计,可最大程度地利用I期临床试验中药物的安全性和疗效方面的信息,实现I期和II期的整体化协同研究,减少试验的样本量,缩短临床试验的研究时间,最终筛选出最优的药物剂量用于后续确证性的III期临床试验。


    “籃子試驗”與“傘式試驗”


    “篮子试验”(basket trial)即一项试验包含多种适应症,将所有相同驱动基因突变、不同腫瘤来源的患者放在一个 “篮子”进行的研究。事实上,“篮子试验”正是为了满足靶向药物的研发应运而生,由于其主要关注相应的分子变异,而不限制腫瘤组织学来源和分型,因此为发病率较低、临床试验中入组困难的罕见腫瘤的药物研发提供了可能。对于药物研发企业,“篮子试验”可实现在较少样本量的情况下,同时研究一种药物对多种腫瘤类型的治疗效果,可以显著缩短药物上市的时间,从而减少研发成本。此外,向FDA、NMPA等药品审评部门提交注册申请时,II期“篮子试验”的研究结果也可为申请药物的疗效和安全性提供依据。



    “伞式试验” (umbrella trial)即一项试验中评估多种产品,将不同的靶点基因检测在同一时间里完成,然后根据不同的靶基因分配相应的精准靶向药物治疗的研究。以肺癌为例,把KRAS、EGFR、ALK等不同的驱动基因聚在同一把雨伞下进行研究。“伞式试验”的优势是将非常少见的突变事件集中起来,变少见事件为“常见”事件,既有助于少见疾病临床试验的开展,也有助于患者获得精准治疗的机会。



    “籃子試驗”與“傘式試驗”是精准治疗和临床腫瘤研究向前发展背景下的革命性创新。借助上述两种试验设计,创新药有望在几年内,通过几十例患者的疗效数据而被加速批准上市,这无论是对研发企业还是癌症患者都是极大的利好。


     泰格醫藥早期研發部


    泰格醫藥早期研发部拥有一支高效、专业化的管理和执行团队,团队成员具备在知名外企、国内创新药研发企业从事临床试验从事项目管理或醫學監查的专业背景。早期研发部致力于为申办方提供优质、高效的早期临床开发项目管理及醫學監查服务,助力创新药物的及早上市。团队尤其擅长I-II期临床试验無縫銜接試驗和新型篮子试验的项目管理,并可向相关的试验设计提供策略咨询方面的服务。此外,团队在项目推进过程中与SRC(安全审阅委员会)的协调管理和流程疏通以保障剂量爬坡试验开展的安全性,还有文档记录的合理保存并以关键性文件作为循证支撑保障试验开展过程中的合规性和安全性方面也积累了丰富的经验。

    泰格醫藥

    【杭州泰格醫藥科技股份有限公司(股票代码:300347)是一家专注于为医药产品研发提供临床试验全过程专业服务的合同研究组织(CRO)。致力为客户降低研发风险、节约研发经费推进产品市场化进程。公司总部位于杭州,下设32家子公司,在中国大陆95个主要城市和中国香港、中国台湾、韩国、日本、马来西亚、新加坡、印度、澳大利亚、瑞士、美国、罗马尼亚等地设有全球化服务网点,拥有超过4000多人的国际化专业团队,为全球600多家客户成功开展了1060余项临床试验服务。泰格醫藥更因参与150多项国内创新药临床试验,而被誉为“创新型临床CRO”。】
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